Супруги ссорились, царевич почти открыто сошелся и стал жить с крепостной девкой Евфросиньей, с которой вскоре бежал за границу.

За десять дней до родов с Шарлоттой случилось несчастье — она упала с высокой лестницы и сильно ушиблась. По другой легенде, царевич Алексей ударил жену ногой в живот, что и послужило причиной ее смерти. Однако поначалу казалось, что все как будто обошлось: 12 октября 1715 года кронпринцесса родила здорового мальчика, названного в честь деда Петром. Позже, двенадцать лет спустя, он стал императором Петром II Алексеевичем. Казалось, что для роженицы все опасности уже позади. Но вскоре состояние Шарлотты резко ухудшилось, присланные к ней царем врачи ничем больной помочь не смогли, и кронпринцесса умерла 22 октября 1715 года.

До самого конца Шарлотта не обрела покоя и умиротворения. Обращаясь к пришедшему навестить ее графу Левенвольде, она говорила: «Нет больше надежды на жизнь, во всех суставах чувствую смерть, но умираю охотно». Ей был двадцать один год от роду. При этом она умоляла Левенвольде просить царя отдать ее дочь, царевну Наталью, ее близкой подруге Юлиане Луизе, принцессе Ост-Фрисландской, которая жила в России с Шарлоттой, и разрешить им выехать в Германию. О сыне — внуке царя и, возможно, наследнике престола — она даже не упоминала: мальчик навсегда принадлежал России. Царь Петр был в это время сам болен, но поднялся с постели и в последние часы жизни Шарлотты пришел с ней проститься. Она опять умоляла царя позаботиться о детях. К мужу она даже не обращалась, и вообще неизвестно, был ли он в эти страшные часы возле жены.

По всему видно, что Шарлотта страдала в России. Чужая страна с ее странными нравами и обычаями, экзотической верой, неведомым языком, страшными морозами, вороватой прислугой, злоязычными интриганами-придворными, неустроенной убогой жизнью в холодном доме на берегу Невы — все это угнетало молодую женщину. Но все это можно было бы терпеть рядом с любимым мужем, ибо главной бедой Шарлотты оказался этот несчастнейший брак с чуждым ей человеком, безнадежное будущее... Поэтому она думала, что, родив великому царю внука, выполнила свое земное предназначение, и смерть казалась ей спасением: «Умираю охотно»...

Впрочем, людям неприятны истории с печальным концом, и несчастная судьба немецкой принцессы, исковерканная государственной колесницей, дала толчок появлению красивой легенды о побеге Шарлотты из России. Побег якобы организовала дама ее двора — графиня Варбек. Будто бы во время родов кронпринцессы умерла служанка, чье тело Варбек и положила в постель на место Шарлотты. После этого графиня сообщила царевичу Алексею о кончине супруги и при этом «заметила в нем злобную радость». Царевич, даже не взглянув на покойницу, велел быстро похоронить ее.